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Neurogénesis en Esquizofrenia. Una propuesta terapéutica.

Hasta hace algunos años era imposible pensar en neurogénesis en el adulto, pero estudios sobre biología de células madre y precursores/progenitores neurales, confirman la capacidad de generación de nuevas neuronas en áreas como la zona subventricular o el hipocampo.


Neurodegeneración, neuroplasticidad y neuroprotección forman parte de la conceptualización moderna que se tiene de las enfermedades mentales asociadas con disminución progresiva de tejido cerebral como esquizofrenia, trastorno bipolar y la depresión.


Se desconoce si los cambios estructurales de la esquizofrenia son causados por la enfermedad (neurodegeneración) o si son las alteraciones previas las que desencadenan la enfermedad (neurodesarrollo). El problema que enfrentamos es que los estudios se hacen cuando la enfermedad ya está presente y con ello es muy difícil o imposible tener estudios comparativos del estado del cerebro previo al inicio de la misma.


Sin embargo, en esquizofrenia se ha observado una pérdida progresiva de materia gris cortical (GM) y subcortical de alrededor de 1%-3% anual durante los primeros 5 años de la enfermedad (entendiendo al periodo premorbido como parte de la enfermedad); la pérdida inicia en la corteza parietal, se extiende a la temporal, frontal y prefrontal (11). La atrofia frontal es progresiva durante la adolescencia y esto es lo que termina por hacer clínicamente evidente la enfermedad (12). Las regiones más afectadas son corteza frontal (1,2), temporal (4), hipocampo (3), amígdala y tálamo (5), y se presenta, además, una ampliación de los ventrículos laterales (9,10).


Se decía que la perdida de materia Gris cortical era provocada por disminución de neuronas, pero ahora se sabe que contribuye también el encogimiento del neuropilo y de las dendritas (6,7). Se postula que estos cambios se deben a una disminución de los factores tróficos cerebrales (críticos para el desarrollo del cerebro, neuroplasticidad y conectividad sináptica), a las alteraciones neuroquímicas que existen y al uso de antipsicóticos de primera generación como el haloperidol.


En un estudio con pacientes de primer episodio y con pacientes crónicos, se encontró que el factor de crecimiento nervioso (NGF) estaba reducido en más del 60% en pacientes sin tratamiento (37,38).

Los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) que se hacen para fundamentar la hipótesis del neurodesarrollo reportan cambios estructurales en el lóbulo frontal y temporal. Otras alteraciones encontradas son reducción volumétrica del núcleo estriado y tálamo (1-5), así como ampliación de los ventrículos laterales (9,10). Los neurodesarrollistas dicen que las alteraciones del lóbulo frontal son genéticamente determinadas (16) y están presentes durante las fases prodrómicas de la psicosis (17), creen que si la disminución progresiva de la materia gris (GM) en el frontal y otras áreas se debiera al efecto tóxico de la psicosis, tendría que haber huellas de muerte neuronal, lo que no se ha comprobado (18,19).


Por otra parte, apoyando la teoría de la posibilidad de regeneración neruonal, un grupo de Escandinavia ha demostrado neurogénesis en la capa subgranular del giro dentado del hipocampo, de ahí emigran a la capa granular y a otras áreas del mismo como el área CA3. También se ha descubierto neurogénesis en la zona subventricular de las paredes del tercer ventrículo de donde migran al bulbo olfatorio (SUV, subventricular zone).

La neurogénesis adulta se produce durante toda la vida (26) y se pueden producir neuronas o células gliales, que reciben información glutaminérgica y se unen a las filas de la red neuronal existente para después de un tiempo comenzar a ser funcionales (26). La señalización por factores de crecimiento es el principal mecanismo para regular la neurogénesis, tanto in vivo como en los modelos de SNC estudiados en cultivo. Los sistemas neuroquímicos deben estar en homeostasis para favorecer la neurogénesis, si hay exceso o disminución son neurodegenerativos. El Dr. García Verdugo ha descubierto una subpoblación de astrocitos que se comportan como células madres y que se encuentran en las paredes de los ventrículos laterales. Este descubrimiento hace que se piense en la estimulación de esas células madres por diferentes vías como la llegada de células madres de otras partes del cuerpo mediante trasplantes autológicos o la estimulación de la médula ósea, como opción de tratamiento para diversas enferemedades que implican disminución del tejido cerebral.


Las células madre activadas, sean trasplantadas o endógenas, son herramientas de reparación tisular por la capacidad que tienen de convertirse en elementos estructurales útiles; se dice que 10% de las células madres que se encuentran en sangre periférica, llegan a los tejidos y se convierten en elementos estructurales y funcionales. Las células mesenquimales que llegan al cerebro pueden diferenciarse en neuronas, células gliales o llevar factores tróficos.


En lo que respecta al Factor estimulante de crecimiento de colonia (que se conoce como G-CSF, Leupogen o filgastrin y que en este estudio usáremos el término indistintamente) se sabe que estimula la médula ósea para que aumente la producción de colonias de células entre las que se encuentran células madres mesenquimales; estás células son movilizadas hacia la sangre periférica (44), las células madre, también llamadas células tallo (stem cells), o CD34+, son capaces de diferenciarse en células neurales y de la glía cuando llegan al cerebro y se exponen a los factores tróficos cerebrales.


Los cambios neuroplásticos que se presentan con los pacientes no se pueden confirmar en pacientes vivos, por lo cual los métodos de neuroimagen, como la resonancia magnética nuclear, brindan la mejor aproximación para detectar cambios volumétricos. No existen estudios que midan el impacto que puede tener el uso de Leupogen en estas estructuras cerebrales, por lo cual describiremos lo que se ha dicho de esquizofrenia y los ASG (antipsicóticos de segunda generación).


Estos cambios neuroplásticos se presenta después de 28 días de la administración de la olanzapina pero no antes de 7 (29). Esta capacidad al parecer responde a que la olanzapina incrementa los niveles de los factores tróficos cerebrales. Nasrallah y cols. ha demostrado un pequeño efecto de neurogénesis por la risperidona en el epitelio olfatorio (30). Otros estudios con risperidona muestran incremento en núcleo caudado izquierdo y núcleo acumbes y giro temporal medio y superior). Esto sugiere que la risperidona puede inducir neurogénesis en la materia gris y blanca en los primeros 2-3 meses de tratamiento.


El estudio de Lieberman (32) comparó olanzapina con haloperidol en el primer episodio de psicosis durante 1 año de tratamiento, el estudio mostró pérdida de materia gris de 1,9% para el grupo de haloperidol y de 0,5% para el grupo de la olanzapina. Otro estudio comparó el decanoato de flufenazina (un APG) contra risperidona (un ASG), que incluían un grupo control. Se observó que el grupo tratado con risperidona mostraba un volumen significativamente mayor de sustancia blanca que el grupo de decanoato de flufenazina (33). Al parecer risperidona puede estimular la génesis de las células gliales. Otros estudios asocian a la risperidona con aumento de la materia gris en el núcleo caudado izquierdo y el núcleo acumbes (34), en los núcleos del tálamo (35), y en la circunvolución temporal superior y media (36). Este medicamento induce neurogénesis en los primeros 2-3 meses de tratamiento.


Los antipsicóticos de segunda generación (ASG) son neurprotectores, inducen neurogénesis al regular los neurotransmisores y liberar factores neurotróficos (28). En contraparte los antipsicóticos de primera generación (APG) como el haloperidol que provocan reducciones del NGF y el BDNF, mientras que la olanzapina y la risperidona invierten este efecto (39). En un estudio de primer episodio se encontró que el NGF está reducido en más del 60% en pacientes sin tratamiento y cuando se les administro risperidona los niveles se incrementaron. Estudios en ratas muestran que los ASG favorecen neurogénesis del hipocampo, lo cual es evidenciado por la incorporación de bromodeoxuridina (BrdU) en esta área y en la zona subventircular (28).


Considerando la posibilidad de neurogénsis y las alteraciones estructurales en el cerebro del paciente esquizofrénico estamos trabajando en un proyecto cuyo objetivo inicial general es comparar la eficacia clínica y los cambios estructurales en el cerebro de pacientes con esquizofrenia cuando se administra una terapia doble (ASG y Filgastrin) vs la eficacia clínica y los cambios estructurales en el cerebro cuando solamente se usan antipsicóticos atípicos o de segunda generación.


Este estudio se encuentra en una fase de anteproyecto y pronto iniciará con pacientes esquizofrénicos. Esperamos con éste estudio ofrecer a los pacientes que ya se encuentran con serios deterioros neuropsicológicos asociados con el trastorno, otra alternativa de tratamiento.

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